海洋之神·hy590

    本文翻译自拜耳医药全球药物研发靶点研发的What makes a good drug target，，文章不长，，提供了药企视角下的药物靶点。

    医疗缺口很大的领域必要创新的医治步骤，，而这根基依赖于新的药物靶点的发现。只管生物药大大拓展了能够成药的分子领域，，相宜的药物靶点依然不足。发现并评估药物靶点的医用价值，，不仅必要大量的尝试性、机制和药理学钻研，，还必要理论分子成药性分析、可能副作用的早期分析、市场需要分析等等。本文旨在界说一个医药公司视角下的好的药物靶点的性质。

媒介

    最近对遏制研发的药物产品和临床失败案例的分析发现，，越来越多的化合物因无法通过药效终点而夭折。新项目通过二期临床的成功率从2006-2007年的28%降落到了2008-2009年的18%。汤森路透性命科学征询公司分析了2008年至2010年108例有报道的临床二期失败案例，，蕴含新药以及已经上市药物的新适应症，，发现有51%药物失败的原因是药效不及。并且，，对2007年至2010年间III期临床以及申报失败的分析也发现医疗领域中三分之二的失败原由于药效不及。因而，，经体内、体外模型预测，，新的、有远景的、具备临床药效可能性的药物靶点是药物发现成功的关键。

    2009年，，拜耳医药提出了“Grant4Targets”建议。其根基概念是为学界提供桥梁和药物发现技术来支持新的药物靶点的评估和验证。只管我们收到了好多高质量的、有价值新药靶点的提议，，却也越来越领略对于“什么是一个好的新药靶点的关键性质”我们还没有会商明显、没有清澈界说。

    所以，，本文旨在从医药公司的视角界说创新的、有远景的药物靶点所需的根基前提。我们将重点讲述药物靶点简直立、遴选、评价、验证过程中的重要方面。别的，，我们还出格强调在该过程的早期就要重点思考成药性和可验证性。此外，，我们还对将来可能出现的提升药物成药性空间的技术做了瞻望。最后，，我们但愿新药物靶点的界说可能很大水平上依赖于有着丰硕医疗需要和分歧药物安全性要求的医疗领域和特定适应症。

梦想药物靶点的性质:

    具备疾病修饰和/或有证明有效的病理学证据靶点的修饰对正常生理或其他病症下的生理环境影响不大若是成药性不明确(如激酶靶点的药物)，，要可能获得靶蛋白的3D结构或者类似结构进行成药性分析拥有好的可验证性，，可能做高通量筛选在人体分歧组织内出现差距化表白存在能够用来检测药效的靶点/疾病特异性的biomarker通过表型数据(如基因敲除小鼠或基因突变数据库)较容易揣摩潜在的副作用靶点具备较好的IP情况(没有竞争性靶点，，没有限度)

靶点界说和分类

    只管逾越多条通路的关键分子在靶点发现中很重要，，也获得了很大的成功，，但是，，对多个通路分子靶点都有效的化合物(hit)往往也有严重的副作用。所以，，对靶点的高度特异性鉴别左右着药物研发的过程。

    一个药物靶点通常是蛋白、多肽或者核酸，，该靶点的活职能够被药物--小分子SMOL，，或抗体/重组蛋白等大分子BIOL--修饰而产生扭转。2006年针对所有申报成功的医疗药物，，科学家对324个药物靶点的总数达成共识。选取生物信息学的伎俩，，Bakheet和Doig从3573个非靶点分子中筛选出了668个具备靶点性质、可能成为新靶点的蛋白。固然目前绝大无数的药物发现中的靶点都是蛋白，，核酸靶点将会越来越重要。

药物靶点

小分子药物靶点

    SMOL药物靶点重要为蛋白类:酶、胞外/核受体、离子通道、转运体等。目前已经利用DrugBank数据库对药物靶点家族的增上进行了分析。该数据库被以为是药物和药物靶点信息最重要的起源之一。Rask Andersen等人分析了2242组药物-靶点相互作用，，发现了人基因组中有435个效应介导的药物靶点，，能够被989个分歧的药物所修饰。所有药物靶点中，，193个为受体蛋白，，占比44%。其中GPCR是降压药物和抗过敏药物常用靶点，，占所有药物靶点的比例为36%。

    除去已经成立的药物靶点类型，，新的技术伎俩也利用到正本无法成药的靶点上，，如蛋白-蛋白相互作用。Moellering等人钻研批注直接与SAHM1的结合能够阻止活化的NOTCH-癌蛋白复合物的形成。最近有报道成功地使用竞争性克制剂的步骤，，克制了组蛋白和BRD蛋白的相互作用，，把BRD4融合的癌蛋白从染色质上解离下来，，进而达到节制肿瘤成长或排解炎症过程的主张。也有前沿化学技术开发出小分子化合物活化酶活性的新机制。将来，，新技术伎俩还会不休拓展成药性的空间，，新的小分子药物靶点还会发展出来。

生物药靶点

    由于抗体或重组蛋白类药物无法进入细胞，，胞外蛋白和细胞理论受体是大分子药物的相宜靶点。大无数开发的抗体药物都是针对癌症和炎症类疾病的。ADCs属于新生物药发展的互补战术。如基因泰克的曲妥珠单抗-美坦辛(T-DM1)，，就结合了单抗药物和微管克制剂的优势，，目前已经进入多临床尝试。ADC战术中，，靶点不必要具备修饰影响细胞的职能，，由于细胞毒试剂会杀伤细胞，，而抗体把细胞毒试剂定位到表白抗原的病理组织。

靶点评估

    下图具体描述了拜尔医疗的靶点评估过程。新药物靶点成功确立之后，，必要进行具体的分子靶点评估:凭据疾病如果设计尝试钻研药代动力学性质、分子成药性的理论分析以及潜在靶点有关biomarkers的预判。

靶点评估流程

靶点确立

    靶点评估的第一步。新靶点的最大起源是有关文件，，由于全世界无数的科学家都在寻找新的分子通路以及基因和蛋白的新职能。文件之外，，最有价值的参考是分析指标组织或者比力正常组织与疾病组织中RNA和/或蛋白的表白。当综合各信号通路分析、壮大的整合数据，，这些表白数据可能提供比RNA或蛋白正常调控水平下更多的潜在靶点的信息。就蛋白质组学而言，，基于活性的蛋白图谱(ABPP)能够比力出疾病和正常组织中酶活力水平的分歧，，从而确立靶点，，进而大大拓宽了靶点确立领域；；褂幸恢中乱┪锇械阈畔⒌钠鹪椿谇贸∈蠡蚺ぷ捅硇捅涠、体细胞突变、基因融合以及拷贝数变动等等，，这些信息起源更合用于癌症靶点。

靶点确立战术

    若是针对靶点的药物是克制剂或激活剂，，职能基因组学结合表型筛选更有优势，，由于在细胞模型系统中成立靶点，，再进行遴选/刷新阐发出疾病模型的过程更便捷。细胞模型中，，滋扰基因表白(如siRNA或shRNA，，过表白cDNA，，或者使用小分子克制基因职能)和相宜的表型读取系吐洫合使用极度壮大。众多例子中，，高通量RNA滋扰筛选技术已经成功地利用于靶点确认；；衔锘蜃檠Р街柰ǔ２还恢苯，，由于表型筛选之后还必要靶点解码。参考文件[21,22,24,-28]对支持药物靶点确认的复杂的数据库有更为具体的描述。在拜耳医疗，，我们把公开的以及Phylosopher数据库关于靶点的全数信息整合在一路，，所有拜耳的科学家能够共享。靶点确认时，，与整合后数据互补的信息被优先参考。不外，，当选取公开数据时，，关键了局会在内部被反复，，由于我们发现仅有30%报道的体内和体外尝试了局可被反复。

    下图列出了成功确立靶点的三个关键身分:对疾病的深刻理解、关于分子机制的知识以及预测模型和技术上的支持。对疾病相识得越多，，预测模型的支持性越好。我们以为，，深刻理解病理学和引发疾病的分子机制，，利用有关靶点确立和验证技术是有远景药物靶点简直立的基础。

靶点确立三身分

靶点验证

    药物靶点必须依照既定的作用方式通过尝试加以验证。这里的数据与临床起效的可能性直接有关(如重要人源细胞和组织尝试)。这类职能性尝试蕴含基因下调、基因敲除，，若是有SMOL化合物库或者工具抗体的话，，还能够使用这些特定的工具。体外细胞机制钻研可被用来揭示靶点的调控性质以及其地点的信号通路。最后，，凭据疾病种类的分歧，，还能够使用相宜的动物模型来评估靶点和疾病的有关性。若是小鼠拥有与人类同源的职能基因，，而相宜的疾病模型也存在的话，，也能够使用基因敲除小鼠或者转基因小鼠进行靶点验证。然而，，总的来说，，经过验证的靶点在进行人履历证时也不是没有风险的。由于一些模型对于人体虚实况有高度预测性，，而别的一些则有很大的误差。并且，，有些疾病是高级灵长类动物固有的，，而绝大无数的动物尝试都使用老鼠做尝试。因而，，不是所有风险在早期药物发现过程中都可能被预测。

    把上述思考利用到真正的药物发现现实中来，，IL-2诱导的酪氨酸激酶(Itk)能够说是炎症性皮肤病医治领域的新靶点。Itk在病症组织中特异性表白，，重要存在于T细胞，，且在皮炎病人受损皮肤中表白升高。选取RNA寡言战术可进行靶点验证，，体内尝试(Itk敲除小鼠模型)同样可行。另一方面，，证实该激酶在疾病模型中作用的SMOL克制剂也已经得到确认。

成药性评估

    目前蛋白靶点的成药性评估步骤通常凭据蛋白序列有关性质和蛋白的3D结构，，文件[24][33]中有描述。已知3D结构的药物靶点能够在潜在药物靶点数据库中找到，，目前该数据库涵盖了1207条款、841中已知/潜在药物靶点，，结构信息来自PDB(Protein Data Bank)。对于药物靶点评估来说，，知晓3D结构拥有巨大优势，，由于能够使用结组成药性搜索引擎(EMBL-EBI)来预测是否拥有SMOLs结合位点。

    对SMOL结合靶点来说，，除了成药性预测之外，，还要分析靶点的催化和/或职能成分，，还要分析靶点的组织选择性以及拥有类似结合位点的其他蛋白？？Ｋ伎嫉降鞍椎3D结构，，各类算法被开发出来用来评估配体设计所需的蛋白结合位点(参考文件[35])。

可验证性评估

    为后续筛选先导化合物必要，，成立可能确认靶点结合能力和职能的生化和/或细胞学尝试极度必要，，该过程我们称之为药物靶点的“assayablility”。是否能成立起有意思的步骤，，取决于靶点类型和关于靶点的信息。由于好多GPCRs的活职能够通过检测第二信使水平的方式来监测，，所以一个可能检测下游产品的GPCR的可验证预期也不错，，而无法检测下游产品的GPCR，，只管成药性毋庸置疑，，但是可验证性就比力低了。在这种情况下，，就必要提供合乎药理学有关尝试规范的职能性钻研规划了。

适应症评估

    调查药物靶点还有一个重要的方面就是起合用的临床症状。拜耳有一个抗肿瘤药物--激酶克制剂sorafenib索拉菲尼(Nexavar/多吉美)，，其成功至少部门得益于它能够克制多个激酶活性(蕴含丝氨酸/苏氨酸激酶Raf和ERK通路)的性质。固然已有文件数据证实Raf/MEK/ERK1/2活性与心肌肥大的有关性，，而心肌肥大是心律失、心脏病和猝死等病症的危险信号。不外，，心肌肥大是心脏病(心肌梗死或持续的血压升高)发展过程中早期的适应不良症状。使用激酶克制剂预防心肌肥大必要在医治早期即起头，，并很有可能持续毕生以预防疾病进展。

    很显然，，从安全性和适应性角度思考，，用激酶克制剂预防疾病所面对的挑战远比用来医治威胁性命的癌症要大得多。出于同样的思考，，PubMed使用关键字“激酶&克制剂&心血管&毒性”进行文章搜索，，找到了200篇文件(截止2011年6月)提及激酶克制剂作为抗癌药物在临床上最大的副作用即心脏毒性。因而，，有7个FDA核准的激酶克制剂收到了FDA思考可能的心脏毒性的忠告。信号通路中多个激酶活性可能会导致心肌肥大，，但它们也是维持正常细胞职能的重要组分，，而另一方面抗癌的小分子激酶克制剂的靶点特异性不强，，这两点或许能够诠释该类型药物的副作用。由于激酶中的ATP结合位点极度守旧，，即便使用复杂的结构生物学工具也很难开发出高特异性的激酶克制剂。如激酶克制剂阐发出来的SMOL药物的靶点特异性不高的问题，，提醒我们，，BIOL药物--无论是单抗、重组蛋白或者反义核酸和RNA滋扰都有更好的特异性--会是更有吸引力的选择。不外，，BIOL药物都有无法口服的弊端，，在某些适应症中会是大问题。最后，，BIOL药物的成本比SMOL高好多，，在必要长功夫医治能力获得临床受益的情况下，，成本也会是一个难以逾越的阻碍。

    综上，，更多的医疗情况必要特异性的医治规划，，并且，，基于目前对疾病的理解，，是选取多靶点战术还是选择一个药物一个靶点的规划，，还必要仔细评估。

临床和贸易需要

    临床的高度需要(无药可用或者现有医治伎俩在疗效和/或安全性上极大受限)和可预期的市场是还必要思考的重要成分。

    一个药物靶点的医疗潜力在它被发现的初期通常并不显露。一个有名的例子是胆固醇合成通路的限速酶，，HMG-CoA还原酶，，该靶点在医药产业的销售额是目前已知靶点销售额之冠，，但在研发初期，，该靶点的第一个克制剂“compactin”却没有起到降低大鼠胆固醇的作用，，由于它引发了大鼠肝脏大量代偿性天生HMG-CoA还原酶，，好多钻研者因而误入邪路。从克制HMG-CoA还原酶降低胆固醇的概念提出，，到最终为临床所证实，，钻研者破费了20年的功夫。有时辰，，靶点修饰过程中“失败越早花钱越少”，，在靶点确认早期阶段，，最好就通过表型学体外尝试或最晚在体内尝试时就看到药物的疗效。

    即便一个靶点已经确认了适应症，，钻研其在其他适应症领域中的作用并扩大其医疗利用还是很有必要的，，也是第一张图中common mechanism potential所指的内容。若是药物在开发晚期遇到巨大难题，，还能够选择其他的适应症进行研发。

知识产权

    如文件[43/44]所述，，药企对价值链的贡献在于最终成药的小分子化合物(或BIOL)的专利而非靶点自身。梦想但通常做不到的是两者都；；て鹄:专利；；さ幕衔(BIOL或SMOL)和专利；；さ亩砸街翁囟膊〉陌械阈奘挝锏氖褂。

    早期的FTO分析保障了特定的钻研，，如靶点修饰物的研发确认等，，在不加害他人知识产品的情况下得以进行。

新的靶点提供了这样的机遇--若是化学空间允许--为能够和靶点结合的SMOL化合物申请专利，，从而获得知识产权；；。而只有当公司获得靶点修饰物的特许经营权，，并收取到他们为市售药物支出致力的专利使用费，，投资才算获得齐全的回报。对于化合物和/或抗体药物都是类似的情况:若是我们没有专利；；さ腟MOL或BIOL，，我们就没有法子应对竞争者，，；；ぷ陨淼睦。

    通常来说，，由于好多靶点最初都是钻研文件报道出来的，，对一个给定的靶点来说，，它简直认水平和竞争度是直接有关的。一些公司不喜欢在选择靶点时冒险而更乐于接受较大的竞争，，其他一些公司却愿意冒险选择那些稍有竞争的靶点，，以期研发出一类药。

潜在副作用的早期评估

    由于靶点的多效性，，统一靶点在分歧组织中职能可能分歧，，或在分歧的成长发育阶段阐发出分歧的职能。所以，，检测靶点在人体组织中的表白水平会很有援手。只管有例外，，通常以为靶点表白领域越广，，针对该靶点的药物的副作用就越大，，由于药物是作用于整小我体系统的。评估潜在靶点有关副作用的别的一个参考信息是，，靶点在疾病组织和正常组织之间的表白差距。举例来说，，用于医治胃返流疾病的质子泵克制剂就有很高的剂量接受度，，由于其分子靶标胃H+/K+ ATP酶险些只存在于胃粘膜组织。这些描述表症的重要性因个别指症分歧而分歧：：：芟匀，，威胁性命的癌症疾病对靶点有关副作用的忍受度远远高于不那么危险的疾病。

    靶点敲除小鼠和人体靶点基因缺点可以为靶点有关副作用提供更多提醒。例如，，用来医治类风湿性关节炎的线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)在小鼠尝试中发现了致畸性。利用新的外显子测序技术发现，，该基因突变是米勒综合征--一种经典遗传病，，阐发为面不和肢体畸形--的罪魁祸首？？？杉，，对人基因疾病有关数据的分析有助于靶点有关副作用的早期发现。

    在Jackson尝试室的数据库中能够容易地找到已知的表型。为预防纯合敲除小鼠的胚胎致死性，，也能够思考限度性的和/或诱导型敲除小鼠。为评价突变型小鼠的表型，，German Mouse Clinic(GMC)已经成立起Helmholtz Zentrum München表型平台，，对科研集体开发权限。对于那些作用很强或者不成逆克制的药物，，敲除小鼠的表型学钻研对于评估靶点有关的副作用很有援手。

    当已知靶点思考其他适应症时，，已有临床数据的具体钻研会很有援手。医疗靶点数据库(TTD)已经被开发出来提供了好多医疗靶点和相应药物的信息。

从尝试室到临床以及其他

    靶点验证的重要不及在于针对特定疾病的靶点的有效性只能通过临床试验来判断。如上所述，，2008至2010，，仅有18%的新药或药物新适应症的II期临床尝试得到成功，，而失败案例中超过50%都是由于药效不及。从这一角度来看，，早期必要思考验证作用模式的mechanistic biomarkers作为靶点验证的重要关切:

    若是mechanistic biomarker显示药物不及以克制靶点，，最好还是寻找更为相宜的先导结构。不外，，若是mechanistic biomarker证实药物对靶点/通路有很显著的调节作用，，但是临床受益却不显著，，就要调查该靶点/通路是否有效了。一个典型的案例是Mechanistic biomarker利用于判断血管严重素II受体拮抗剂用于高血压医治的开发:I期临床尝试中，，在健康受试者身上没有发现血压降低效应，，但是却检测到了血浆肾素的代偿性增长，，这注明该通路在人体内依然是有效应的。那么，，II期临床发现该化合物由于靶点在人体内无效而导致达不到预期临床指标的风险就大大降低了。所以，，我们建议尽早使用mechanistic biomarker验证靶点，，最好在临床前动物尝试中就使用。更多biomarker信息见文件[50]。

    所有体内靶点验证的步骤，，只有可能，，都要涵盖已有的工具化合物或者已经成立的药物处方。例如，，一个抗肿瘤的新药靶点，，不仅必要验证其对转基因/敲除小鼠肿瘤重量的效应，，还要评估不进行药物处置时该效应是否还在。这是临床上靶点调节剂面对的一个情况。

总结

    本文从拜耳医疗从业科学家的角度讲述了靶点选择尺度、靶点验证步骤的关键点。不外，，就分歧的小型、中型和大型公司而言，，验证、临床、未被满足的需要、竞争和知识产权等方面在靶点选择的占比会差距很大。

    我们相信一个全面的靶点验证会大大降低药物研发后期的失败率。从这个角度来看，，若是最初的疾病前体无效，，针对该靶点的SMOL或BIOL再好也是没有意思的。